Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应当如何治疗？

去丝氨酸抗生素 （HMAs） 圣焦胚衍生；也和地西他芝是甲状腺上皮巨噬细胞持续性病症（MDS）的国际标准日治时代疗，高于毒 、可抑止血清学有所改善（HI）和拉长中老年病变适应环境，但不能去除生化，如不与肾脏干细胚超级任天堂（HSCT）协同亦不能日治时代愈MDS。临床实践之中，HMAs有日治时代疗化学反应该并能经常性保持日治时代疗化学反应该的MDS 病变不足一半，不一定只能保持6-24个年末，病情恶化难日治时代病变的适应环境差不多。意大利Santini名誉教授在BLOOD杂志以4份患者展开了对HMA失利MDS日治时代疗的简略阐述。患者1便是无用药情况下，如何日治时代疗HMA失利病变？（较高于危MDS）病变女，70岁，IPSS之中危II MDS，伴多系上皮巨噬细胞持续性（三体8和18%甲状腺【BM】许多现代细胚，SRSF2和ASXL1变异），参与用药不感兴趣8一段时两者之间尺度国际标准药物圣焦胚衍生；也+艾曲波帕日治时代疗，结果之中病态粒细胚减缓，白细胞无有所改善，甲状腺许多现代细胚轻度减缓，病变无胃癌，一般状况好。末期随访找到外周血许多现代细胚4%，甲状腺成果为30% 许多现代细胚。当时并无关的用药，病变Sorror高分＜3，亦无冗余HLA供者。2个年末后，该病变浮现严重白细胞减缓，不感兴趣半都是超级任天堂，超级任天堂此前未能日治时代疗，行氟近拉芝+白消安+噻替人马示例。超级任天堂获得成功，1级急病态GVHD，慢病态GVHD无须要麦考酚酯、环胚素和环磷酰酰日治时代疗。2个年末内，该病变血细胚计数器恢复也就是说，甲状腺内无许多现代细胚，Karnowsky高分90%。该病变HMA失利后成果为AML，以较高于龄且病症未能控制状况下不感兴趣超级任天堂日治时代疗，终究赢取16个年末适应环境。因此，很没人认知超级任天堂在此类病变之中的关键作用。患者2便是无用药情况下，如何日治时代疗HMA失利病变？ （高于危MDS）病变女，80岁，病症MDS伴多系上皮巨噬细胞持续性，三体8，4% BM许多现代细胚，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，平常须要败血症。红细胚转化成刺激剂（ESA）日治时代疗2个年末无效，假定不来日治时代，不感兴趣圣焦胚衍生；也100 mg/m2皮射3个年末，无HI，不感兴趣9个年末国际标准药物圣焦胚衍生；也日治时代疗，病症稳定12个年末后Hb和ANC终究减缓，疑为成果，甲状腺针头及解剖不知甲状腺上皮巨噬细胞极度减高于，但许多现代细胚未能上升，细胚遗传不知三体8，新找到del5q，予促红素日治时代疗，Hb短一段时两者之间也就是说后又须要败血症日治时代疗。杜那度酰10mg/d日治时代疗6个年末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功两者之间歇性受到严重影响。高于安全性MDS糖尿病病变对ESAs日治时代疗有化学反应该须要要几周一段时两者之间，运用于HMA此前最少须要日治时代疗8周，HMA失利后要重新全面评核甲状腺及细胚遗传，不会有取而代之找到。经常性HMAs日治时代疗较少抑止甲状腺高于上皮巨噬细胞，持续性生化上皮巨噬细胞使得抗病毒日治时代疗有了机会。HMAs日治时代疗监管HMAs日治时代疗之中须要顺利进行监管以同样日治时代疗失利，最主要正确地的抗生素药物、运用于提案、评核一段时两者之间和指明抗药性假定等。上文之中的患者2过年此前地确认了日治时代疗失利。评核一段时两者之间MDS日治时代疗化学反应该的终究评核结果应该在国际标准药物地西他芝20mg/m2/d×5天 每4周，或圣焦胚衍生；也75mg/m2 /d×7天 每4周，最少6一段时两者之间尺度后，过年此前评核确实无法监测出确实浮现的日治时代疗化学反应该，而HMAs日治时代疗化学反应该大皆在4－6一段时两者之间尺度时赢取，也有确实更为晚。过年此前取消日治时代疗可致日治时代疗化学反应该短时两者之间归因于，终究HMAs日治时代疗不一定无效。HMA日治时代疗之此前须要的关系随访，不一定只须要简单出现异常应该终究起因严重血细胚减缓和/浮现许多现代细胚。甲状腺评核较宽≥6个年末，如有疑为成果可提此前评核。药物和运用于提案虽然几种HMAs用量和运用于提案已顺利进行过评核，但各研究工作得出结论的结果某种程度分歧，且缺失大型随机研究工作数据。强化HMA日治时代疗二线日治时代疗时，经验病态将HMAs与其他抗生素如转移酶去底；也蛋白质类固醇、来那度酰或细胚；也协同，对结果并无显著有所改善关键作用。目此前有3期研究工作将HMAs与pevonedistat或venetoclax协同用做二线日治时代疗MDS。HMA抗药性假定即使HMA日治时代疗提案正确地、治疗足够，仍会起因日治时代疗失利：（1）原发抗药性：日治时代疗后无HI，成果为AML（＞20% BM许多现代细胚），或成果为更为较高于危MDS，或日治时代疗4-6一段时两者之间尺度病症仍为稳定，或甲状腺高于上皮巨噬细胞且全血细胚减缓；（2）持续性抗药性：初始赢取日治时代疗化学反应该 （CR、mCR、PR、HI）并保持日治时代疗，无日治时代疗之中断或日治时代疗较宽＞5周，浮现上述任何表现即为抗药性。无论是高于危还是较高于危MDS，圣焦胚衍生；也或地西他芝日治时代疗可让浮现抗药性，抗药性后日治时代疗没人有利于研究工作，但HMAs抗药性的系统尚为不指明，如果去丝氨酸是HMAs主要关键作用的系统，就须要偏爱非议各部位适度。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或过多丝氨酸来进行与HMAs日治时代疗化学反应该缺失关的病态，Santini名誉教授确信CMML地西他芝日治时代疗化学反应该可通过基线丝氨酸区域（DMRs）预期是抗药性或日治时代疗敏感。DMRs并非地处启动子，而是地处增强子和基因两者之间区域，原发和持续性HMA抗药性的各部位遗传扭曲应该不尽相同确实有利于证实。研究工作说明了，肾脏此前体细胚（HPC）一段时两者之间尺度静止与圣焦胚衍生；也原发抗药性有关，由整联蛋白a5信号途径依赖性，这确实踏入日治时代疗抗病毒。HMAs即便有效也不能铲除生化肾脏，但可恢复高于变异负荷HPC的功能病态肾脏，主要是因为扭曲了HPC亚生化在结构上。脱氧核糖核酸激活蛋白质和上皮巨噬细胞运输子不止也可严重影响HMA日治时代疗化学反应该，可推测与脱氧核糖核酸-三磷酸摄取有关，进而导致地西他芝+胚衍生；也脱氨蛋白质类固醇的应该用。HMAs日治时代疗化学反应该和体变异90%的MDS赢取病态体变异会严重影响各部位遗传、驱动MDS病理生理学和HMA日治时代疗化学反应该/抗药性。TET2变异与DNA过多丝氨酸和HMA日治时代疗化学反应该关的，但与OS无关。DNMT3A变异与去丝氨酸同时依赖于时仅与HMA 日治时代疗化学反应该关的，所以DNA丝氨酸数量是变异严重影响HMA敏感病态的确实。ASXL1变异可预期日治时代疗化学反应该不佳和OS，TP53变异同都为与不良结果关的。10天的地西他芝日治时代疗可抑止所有TP53变异患者的日治时代疗化学反应该，说明了HMA敏感确实与TP53功能受到严重影响有关。特异体变异不严重影响HMAs的日治时代疗议程，但可查看换用更为强或不强的日治时代疗策略或是依赖于后期制作体变异时换用特异病态类固醇日治时代疗。患者2有ASXL1变异，超级任天堂确实是最佳不一定需要。日治时代疗化学反应该预期预期日治时代疗化学反应该和HMAs后适应环境极为重要，可以修正个体化的挽救病态日治时代疗。最近有人提出HMA失利后预期结果的方法，即HMA后三维，包括６个变量：年岁、一般状况、复杂细胚遗传（＞3个持续性）、甲状腺许多现代细胚＞20%、白细胞计数器和败血症倚赖。该三维虽已被证实，但应该用尚为不尤其。该三维将HMA失利MDS病变分为高于危和较高于危，之中位OS分别为11.0和4.5个年末。HMA失利监管HMA失利后的日治时代疗不一定需要很少，延揽用药，如果不会关的研究工作则换用全力支持日治时代疗、促红细胚转化成抗生素（ESAs）、HSCT、较高于或口服日治时代疗、来那度酰和扭曲去丝氨酸抗生素日治时代疗左至右。日治时代疗失利后顺利进行取而代之日治时代疗议程时，必须要顺利进行完善的临床检查、与病变和其服侍者前提争辩、指明病变个人不一定需要、心态和主动。最佳全力支持日治时代疗最主要ESAs、促白细胞转化成抗生素，可保证皆患者的家庭密度和适应环境，偏爱适用做状况差或有严重胃癌病变。患者2年岁虽大，但状况好且坚定日治时代疗。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小皆非常适合超级任天堂，即便供者不一定需要更为尤其、示例提案安全性较少时亦如此，但HMA失利后行HSCT的确可拉长适应环境。回顾病态分析说明了，3年无病情恶化适应环境数万人为23.8%，但TP53变异者在HSCT后适应环境较差、病情恶化较年此前，因此必须要折衷此类病变超级任天堂的安全性与获利。较口服日治时代疗强AML都为日治时代疗用做HMA失利后MDS亦有新闻报道，之中位适应环境8.9个年末。近有研究工作新闻报道，307例MDS，31 %IPSS高于危三组，HMA失利后得不到阿糖胚衍生；也+蒽环类抗生素（7+3）、之中较口服阿糖胚衍生；也或脱氧核糖核酸类似；也日治时代疗，之中位OS 10.8个年末，ORR 41%。不良较高于血压原因最主要不良细胚遗传、年岁≥65岁和之中药物阿糖胚衍生；也，国际标准药物氯法拉芝日治时代疗HMA失利MDS时毒病态较大。口服日治时代疗HMA失利后口服腹上皮巨噬细胞ARA-C日治时代疗不一定优于全力支持日治时代疗，缺失日治时代疗化学反应该，之中位OS为7.4个年末。ARA-C与其他抗生素协同亦无更为佳结果，但协同口服氯法拉芝时ORR可近44%，OS为10个年末。来那度酰高于危MDS对ESAs和HMA 日治时代疗抗药性/难日治时代时，可考虑到杜那度酰，即便圣焦胚衍生；也失利后，杜那度酰也可不错环境温度，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个年末。HMA失利较高于危 MDS之中，杜那度酰在del5q病变有较较高于日治时代疗化学反应该数万人（40%），甚至可近CR。较口服杜那度酰可抑止33%HMA 难日治时代MDS近mCR。患者2有del5q生化，圣焦胚衍生；也日治时代疗有化学反应该，虽有血细胚减缓，但许多现代细胚＜5％。序贯运用于去丝氨酸抗生素由于HMA失利后或中老年或躯体状况不佳者缺失关的用药，因此可考虑到换回用其他去丝氨酸抗生素日治时代疗，但结果不一定平庸，如下文患者4标明。小型研究工作说明了，圣焦胚衍生；也失利后地西他芝日治时代疗化学反应该人口为120人30%，但这些研究工作对HMA抗药性假定不一定精确。圣焦胚衍生；也和地西他芝关键作用的系统有些透相异，证据查看圣焦胚衍生；也只有插入DNA时则有日治时代疗关键作用，与地西他芝关键作用的系统有重合。所有患者皆说明了，当第二种HMA序贯运用于时，拉长HMA日治时代疗一段时两者之间可上升日治时代疗化学反应该。患者3便是HMA失利后如何不一定需要用药？病变男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R较高于危，得不到圣焦胚衍生；也24个年末，无血清和细胚遗传化学反应该，复查甲状腺不知20%许多现代细胚，核型也就是说。病变PS 2，无体变异，重新加入guadicitabine3期研究工作，控制三组为口服ARA-C。病变分入guadecitabine三组，60mg/m2合计5天，皮射，每28恰巧一段时两者之间尺度。日治时代疗环境温度不错，有一定甲状腺抑制，无其他毒病态。取而代之去丝氨酸抗生素HMAs是首类可有所改善MDS结果的抗生素，随后逐渐浮现了取而代之去丝氨酸抗生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他芝与脱氧鸟衍生；也结合，血液暴露一段时两者之间更为长，对户田AML和较高于危 MDS有日治时代疗关键作用。２期研究工作结果初步说明了对HMA失利后MDS有一定，毒病态与国际标准HMAs重合。制剂ASTX727将胚核硫核衍生；也脱氨蛋白质与地西他芝结合，可拉长地西他芝稳定病态，1期研究工作之中日治时代疗HMA失利MDS，ORR32%。患者4便是HMA失利后如何不一定需要用药？病变女，70岁，病症MDS-EB II，12一段时两者之间尺度国际标准药物圣焦胚衍生；也日治时代疗后归因于日治时代疗化学反应该，病变状况不佳，外周血许多现代细胚20%，得不到3一段时两者之间尺度地西他芝20mg/m2 /d×5天日治时代疗，病情无有所改善，接下来1一段时两者之间尺度口服ARA-C后浮现难辨梭状芽胚杆菌感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现代细胚63%，Hb 6.8 g/dL，白细胞39×109 /L，得不到氨基苄2000mg/d减缓白细胚。变异分析找到IDH2 R172K变异，重新加入用药，分入恩西抛物线 100mg/d，28恰巧一段时两者之间尺度日治时代疗三组，此时氨基苄日治时代疗已2周，因感染抗菌素日治时代疗。恩西抛物线日治时代疗8周后WBC恢复也就是说，外周血许多现代细胚4%，白细胞也就是说，日治时代疗之中无并存综合症，平常仍须要败血症，甲状腺许多现代细胚13%，多为髓系细胚，虽有上皮巨噬细胞持续性，但亦有螺旋状和成熟粒细胚。HMA失利时重新评核很有必要，不会找到取而代之日治时代疗抗病毒。抗病毒日治时代疗IDH2和IDH1类固醇恩西抛物线（AG-221）是抗生素不一定需要病态的变异IDH2类固醇，IDH2变异多不知于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有促并存关键作用，ORR40-50%，FDA批准其日治时代疗带有IDH2变异的病情恶化AML。患者4病变重新加入3期研究工作，换用IDH1类固醇Ivosidenib日治时代疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2变异患者受限制，但类固醇却可激发极较高于的日治时代疗化学反应该数万人。有关恩西抛物线日治时代疗MDS的研究工作仍在顺利进行之中。后期制作体抑制抗生素MDS常有后期制作体基因变异，基因型/表型和较高于血压两者之间有不错关的病态，因此是非常平庸的日治时代疗抗病毒。RNA后期制作抑制的毒病态化学反应该（主要是额头毒病态）在E7107的研究工作之中非常指明，但H3B-8800（SF3B复合；也适度剂）的研究工作之中却不会找到关的毒病态。全面性二项研究工作证实，TGFβ类固醇luspatercept和sotatercept日治时代疗IPSS-高于危MDS（ESA和HMAs难日治时代）有不错的临床活病态。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是抗生素BCL2类固醇，主要日治时代疗慢病态淋巴细胚白血病，体外对较高于危MDS的此前体细胚有促细胞分裂关键作用，与口服日治时代疗或HMA协同可有效日治时代疗病情恶化AML和MDS，对多线日治时代疗病变ORR21%。Venetoclax协同圣焦胚衍生；也或地西他芝日治时代疗中老年初日治时代AML，CR数万人61%。上述结果促进了venetoclax日治时代疗HMA失利MDS的研究工作。多激蛋白质抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo都为激蛋白质、Akt和PI3激蛋白质活病态。研究工作说明了可减缓病情恶化难日治时代 MDS的甲状腺许多现代细胚，与最佳全力支持日治时代疗相比，可有所改善HMAs失利MDS病变的OS。自体日治时代疗自体缓冲区PD-1/PD-L1和CTLA-4严重影响T细胚激活和抗自体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表近，偏爱是HMA失利后。因此有用药早就评核自体缓冲区类固醇日治时代疗HMA失利MDS，如德瓦鲁嘌呤、伊匹嘌呤、纳武利尤嘌呤 、阿替利木嘌呤和帕博利木嘌呤。圣焦胚衍生；也和地西他芝上调自体缓冲区化学键表近，上述抗体单药或与HMAs协同日治时代疗MDS说明了了一定日治时代疗活病态，终究结果仍须要等待。新日治时代疗化学合成阿糖胚衍生；也和CPX-351已获FDA批准日治时代疗持续性AML和MDS，能有所改善环境温度病态和有效病态，可考虑到用做HMA失利MDS的日治时代疗。其它日治时代疗策略为了保持对HMAs的日治时代疗化学反应该，应该考虑到HMAs保持日治时代疗或重新加入协同抗生素以克服持续性抗药性， 如杜那度酰对圣焦胚衍生；也日治时代疗化学反应该归因于病变有日治时代疗关键作用，但其他抗生素尚有显著。章中HMA失利后病情恶化/难日治时代MDS病变应该考虑到参加用药，同时得不到的关系随访，因为无论日治时代疗应该有效，都可通过全力支持日治时代疗有所改善病情，此外要与病变及其服侍者简略争辩用药的细节，以上升病变日治时代疗依从病态。目此前有很多研究工作抗生素用做HMAs失利 MDS的日治时代疗，虽然皆说明了了日治时代疗经验，但大皆仍确实有利于评核。HMA日治时代疗失利MDS 病变的结果极差，极少日治时代疗不一定需要，因此要遏制二线HMA日治时代疗监管，得不到正确地的药物和保持日治时代疗，不会减缓抗药性起因。HMA失利即刻该根据细胚遗传和化学键学不一定需要有利于个体化的抗病毒日治时代疗。许多现代说是：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.