背景及目的：利拉鲁肽是一种长效胰较高血糖效样肽-1 (GLP-1)的嘌呤，在食物消化后释放，参与的调节。天然GLP-1及其嘌呤(如利拉鲁肽、司美格鲁肽和阿必鲁肽)兴奋发炎β细胞内释放胰岛效，但由于GLP-1酶(GLP-1R)不仅在发炎里理解，它们也对其他心脏/三组织起来显现出阻碍。旨在试验中GLP-1嘌呤新型式抗肾病药物心肾脏安全性的病理试验令人惊讶地发现，与标准化疗远比，长效GLP-1嘌呤化疗2型式肾病可减小心肾脏事件。其选择性亦然不完全清楚，但一些病理和病理前分析证明GLP-1嘌呤有抑制病变的关键作用。水肿毒血症可导致感染性全身性的较高死亡率。Leader和其他试验揭示了胰较高血糖效样肽-1(GLP-1)嘌呤如利拉鲁肽(LIRA)的心脏受保护和抗炎特点。我们先前证明，通过抑制GLP-1的分解，可以提升脂多糖(LPS)关键作用于的内毒效里的存活率。在此，我们分析了LIRA在盲肠治疗者穿孔(CLP)水肿毒血症三维式里的关键作用。
新方法律条文：科学实验采用三三组动物三维式:对照三组(B6J)、盲肠治疗者外科水肿毒血症动物三维式(CLP)和利拉谷肽化疗三组(CLP+Lira)。在CLP化疗前一天开始十二指肠施打利拉鲁肽(100µ/kg)或生理盐水(对照剂，对B6J和CLP三组必要的体积)，并持续至，每天两次，每12天内一次。CLP关键作用于水肿毒血症后共48天内。后用/氧拉嗪(120 mg/kg和氧拉嗪16 mg/kg, 0.9% NaCl)外科心脏处死爬虫类。心脏，脊髓和肝脏都被采集。适用罗氏公司(Basel, Schweiz)的ACCU-CHEK传感器系统评核全血准确度。在化疗和在此之前，分析人员说是了这些猴子的体重，并用远红外线温度计探测了它们的血流量。远红外线温度计用于探测来自西班牙维罗勒斯的小型式啮齿爬虫类（如上图1所示）。
上图1 化疗方案和盲肠治疗者穿孔(CLP)手术。雄性C57BL/6J动物三维式十二指肠施打利拉鲁肽(Lira)或溶媒(生理盐水)，每天2次，每12天内1次，整年3天。利拉的血糖为2×100µg/kg/d或必要的体积。首次给药后一天，在完盲瓣下方的里两者之间位置治疗者盲肠，然后展开盲肠穿孔(穿孔)，造成了里度水肿毒血症。
为了分析肾脏自由基性，从动物三维式的脊髓里病理学家并除去肾脏一处脂肪三组织起来。切开4 mm的胸部脊髓段，安装在心脏浴腔内的力传感器上。这些外环受到80 mm的KCl团注，清理，并展开膨胀直线，以号召含量减低的去极化KCl。为了试验中肾脏对内皮细胞内相关联肾脏扩张剂乙酰胆碱(ACh)和非内皮细胞内相关联肾脏扩张剂(NTG)的自由基，用2µM效F2α膨胀肾脏，使其显现出约70-80%的最大侧向，并历史记录含量-弛张直线
综上所述，C57BL/6J动物三维式十二指肠施打Lira(200µg/kg/d，3d)，经GLP-1嘌呤处理1d后，用CLP关键作用于水肿毒血症。追踪存活率和血流量。追踪脊髓肾脏功能性(等长侧向历史记录)、蛋白理解(免疫三组化和斑点杂交)和基因理解(qRT-PCR)。
结果：水肿毒血症动物三维式CLP损害了脊髓的内皮细胞内相关联麻痹，并与病变分析课题(如红血球内介效-6和关键作用于型式氨合酶)方面，凋亡(如3-硝基代谢物)升较高，但经Lira化疗后几乎完全恢复正常。我们证明GLP-1嘌呤LIRA通过减小肾脏病变和凋亡来提升水肿毒血症激起的内皮细胞内功能性障碍。
上图2 用GLP-1酶激动剂利拉鲁肽化疗可防治CLP关键作用于的水肿毒血症动物三维式的内皮细胞内功能性障碍。在等长侧向历史记录里测定胸部脊髓外环(A，B)内皮细胞内相关联(乙酰胆碱，ACh)和非内皮细胞内相关联(，NTG)麻痹功能性。(C，D)2-μ-M-效F2-α和减低KCl含量激起的肾脏膨胀自由基。数据资料是22-34(A)、21-35(B)或26-36(C、D)独立探测的平均值±SEM。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP。上图2.用GLP-1酶激动剂利拉鲁肽化疗可防治CLP关键作用于的多菌水肿毒症动物三维式的内皮细胞内功能性障碍。在等长侧向历史记录里测定胸部脊髓外环(A，B)内皮细胞内相关联(乙酰胆碱，ACh)和非内皮细胞内相关联(，NTG)麻痹功能性。(C，D)由2µM效F2α和减低KCl含量激起的肾脏膨胀自由基。数据资料是22-34(A)、21-35(B)或26-36(C、D)独立探测的平均值±SEM。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP
上图3 用GLP-1酶激动剂利拉鲁肽化疗，可以在不改变水肿毒血症动物三维式血糖准确度的情况下，防治CLP激起的红血球内减小和血流量升较高的肝硬化。(A，D)分别于第0天和第3天说是重，测血流量，测定Δ体重和Δ血流量。(B，C)在水肿毒血症关键作用于后2天追踪非空腹血糖准确度和全血红血球内计数。数据资料是来自单个爬虫类或6个单个肝脏取样(每个取样由3到4只动物三维式融合)的22-26(A)、19-22(B)和16-24(D)探测的平均值±SEM(C)。*p
详见1 肝脏参数。数据资料是5-7个生殖肝脏取样的平均值±SEM(每个取样来自3 - 4只动物三维式)。*p< 0.05 vs. B6J。
上图4 用GLP-1酶激动剂利拉鲁肽化疗可降低CLP关键作用于的水肿毒血症动物三维式的肾脏、心脏和手脚凋亡。(A)用化学发光法律条文测定佛波酯(PDBu)兴奋后的全血氧化爆发(L-012)。(B)超氧化物特异的DHE产物2-羟乙基在脊髓三组织起来里被计量，并以B6J对照三组的百分比详见示。除了计量外，还辨识了具有别具特色的色谱上图。(C)用斑点印迹法律条文追踪亚硝酸亚根过渡到后尿液里3-硝基代谢物(3-NT)无症状蛋白的含量。在量量化上图下面辨识了一幅别具特色的上图象。(d，E)心脏和脊髓冰冻基底用二氢乙锭染色，辨识ROS的过渡到为红色荧光，脊髓板层的自身荧光为绿色。在量分析旁边辨识了具有别具特色的显微照片。E为内皮细胞内细胞内，M为里层细胞内。数据资料是6个单独的肝脏取样(每个从3到4只动物三维式融合)(A)、6-8个(B)和4个(D，E)的生殖肝脏取样或4个单独的尿液取样(每个从3到4个动物三维式融合)的平均值扫描电镜(C)。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP。
上图5.用GLP-1酶激动剂利拉鲁肽化疗水肿毒血症动物三维式可抑制CLP关键作用于的肾脏病变。计量RTPCR追踪脊髓三组织起来里红血球内介效6(IL6)、关键作用于型式氨合酶(INOS)、发炎因子α(TNFα)和细胞内两者之间黏附分子1(IMAM 1)的基因理解准确度。免疫三组织起来化学新方法律条文追踪脊髓(E，F)3-NT无症状蛋白丰度和NOX2蛋白理解。有别具特色的免疫三组织起来化学上图象辨识在量计量的旁边。放大倍数为40倍，刻度条为50µm。数据资料为3个生殖取样(A-D)或3个生殖爬虫类(E，F)的平均值±扫描电镜(每个取样由3至4只动物三维式三组成)。*p<0.05 vs.b6j；#p<0.05 vs.CLP
结论：GLP-1嘌呤的抗氧化和抗炎关键作用确实是受保护心肾脏系统防止水肿毒血症时失衡病变自由基的一种有用的工具。
原文出处：
Helmstädter J, Keppeler K, Aust F,et al.GLP-1 Analog Liraglutide Improves Vascular Function in Polymicrobial Sepsis by Reduction of Oxidative Stress and Inflammation.Antioxidants (Basel) 2021 Jul 23;10(8)
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